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eric ledru

Rapport de Mission d'Evaluation
Fonds de Solidarité Prioritaire
"accès aux médicaments contre les maladies négligées"
Ministère des Affaires Etrangères

Bobo-Dioulasso, Burkina Faso,  3-10 mai 2004

Projet FSP 97008500
"Efficacité clinique et cinétique du bichlorhydrate de quinine en solution intrarectale (QIR) versus  perfusion intraveineuse dans le traitement du neuropaludisme de l'enfant africain"

 

 

 

 


1. Contexte de la mission                                        p. 3
2. Personnes rencontrées                                        p. 4
3. Le projet QIR 

                                                                p. 7
3.1. Les objectifs                                     p. 7
3.2. Le déroulement du projet                 p. 7
3.3.Résultats                                           p. 7
3.4. Ressources humaines, devenir de l'équipe, perspectives de travail        p. 8
3.5. Publications                                         p. 9

4. La recherche clinique sur le site de Bobo-Dioulasso (perspective EDCTP)     p. 10

4.1. Le Centre Muraz                                     p. 11
4.2. Les Centres de Santé et la recherche clinique                     p. 16
4.3. L'Hôpital et la recherche clinique                             p. 17

5. Recommandations                                     p. 19

5.1. Valorisation du travail du projet QIR, financé par le FSP             p. 19
5.2. Amélioration de la protection des personnes participant aux essais         p. 19
5.3. Organisation et collaboration des équipes de recherche clinique             p. 20
5.4. Besoins en formations                                 p. 21
5.5. Besoins en équipements                                 p. 22

6. Annexes
Annexe 1: Projet d'essai thérapeutique "Evaluation de l'efficacité de l'administration sublinguale de sucre en prévention de l'hypoglycémie du paludisme grave chez l'enfant" (I. Valea et coll.)                                         p. 23

Annexe 2: Organigramme fonctionnel du Centre Muraz                 p. 35


7. Résumé                                                     p. 36

 

 

1. Contexte de la mission


 Cadre
Mission d'évaluation des équipes réalisant des essais cliniques à Bobo-Dioulasso, et financées par le Ministère des Affaires Etrangères (MAE) dans le cadre du Fonds de Solidarité Prioritaire "accès aux médicaments contre les maladies négligées" (FSP 97008500, DG/CID, responsable Philippe Bouscharain). La mission est gérée par l'ADER (Association pour le Développement de l'Enseignement et des Recherches auprès des universités, des centres de recherche et des entreprises) d'Aquitaine, sur commande du Ministère des Affaires Etrangères. Pascal Millet (Université de Bordeaux 2) en est le responsable auprès du MAE et pour l'ADERA.

 Objectifs
Analyse de la situation actuelle et identification des forces-faiblesses de l'équipe clinique en place, proposition d'actions concrètes au Ministère des Affaires Etrangères pour la renforcer (moyens humains et matériels, formations, ...) pour qu'elle soit en mesure de réaliser des essais cliniques de manière indépendante. Un expert méthodologiste (cf. rapport de Gérard Grillet) est quant à lui chargé d'évaluer les aspects concernant le potentiel de saisie et d'exploitation des données.

 Perspectives
Proposer, dans le cadre du renforcement de plates-formes de recherche clinique en Afrique par le programme européen EDCTP (Partenariat Europe - Pays en Développement pour les Essais Cliniques), un soutien des équipes financées dans le cadre de ce FSP.

 Montant du financement
Un financement de 49 854 Euros, géré par le Centre Muraz à Bobo-Dioulasso, a été obtenu pour la réalisation de l'essai « Efficacité clinique et cinétique du bichlorhydrate de quinine en solution intrarectale (QIR) versus en perfusion intraveineuse dans le traitement du neuropaludisme de l’enfant africain ». Un premier versement de 33 147 Euros, effectué en décembre 2001, a permis d'effectuer une partie des recherches (2001-2002), le reliquat n'ayant pas à ce jour été versé au Centre Muraz.

 Investigateur principal
L'investigateur principal de cet essai était le Dr Hubert Barennes, Assistant Technique au Centre Muraz. Suite au départ de H. Barennes, c'est le Dr Marie-Claire Henry, Assistante Technique, responsable au Centre Muraz de la thématique Vaccinologie et Epidémiologie d'Intervention, qui a facilité notre mission et planifié les contacts.



2. Personnes rencontrées


 Le projet QIR s'articulait sur un partenariat entre le Centre Muraz (auquel était affecté l'investigateur principal) et le Centre Hospitalier Universitaire Souro Sanou de Bobo-Dioulasso. Ces deux structures nationales dépendent du Ministère de la Santé du Burkina Faso; nous avons rencontré les cadres de ces deux structures, ainsi qu'un responsable du Ministère de la Santé;

 Les structures sanitaires périphériques ayant une place cruciale dans la prise en charge du paludisme, nous avons également rencontré la responsable d'un dispensaire de Bobo-Dioulasso, collaborant régulièrement avec le Centre Muraz, et une équipe de l'IRD de Ouagadougou menant une étude de terrain sur les disparités spatiales des maladies;


Ministère de la Santé

Docteur ZIDA    Directeur des Hôpitaux, Ouagadougou


Ambassade de France au Burkina Faso

Philippe OSPITAL    Conseiller adjoint de Coopération et d’Action culturelle


Centre MURAZ


Equipe "Senior"

Docteur Potiandi Serge DIAGBOUGA
    Dr vétérinaire, Dr en immunologie
    Directeur Général par intérim

Professeur Robert Tinga GUIGUEMDE   
                    Dr en médecine, Professeur d'université
Responsable de la thématique Paludisme
Docteur Marie-Claire HENRY
Dr en médecine, Agrégée en médecine
Assistante Technique du MAE.
Responsable de la thématique Vaccinologie
et Epidémiologie d’intervention

Docteur Nicolas MEDA         Dr en médecine, Dr en épidémiologie
                    Responsable de la thématique VIH/Santé de la Reproduction


Chercheurs, Responsables de laboratoires, Techniciens supérieurs

Docteur Ali DRABO            Pharmacien
Responsable du laboratoire d'analyses médicales
                     

Docteur Nicolas NAGOT        Dr en médecine
                    Epidémiologiste
Assistant Technique thématique VIH/Santé de la Reproduction

Mr  I. TAMBOULA    Infirmier spécialisé laboratoire
                    Thématique paludisme

Docteur Laurence VERGNE        Biologiste
Assistante Technique thématique VIH/Santé de la reproduction

Docteur Diane Célestine VALEA    Pharmacien, DEA en immunologie/virologie
Moniteur d'Etudes Biologiques
Thématique VIH/Santé de la reproduction

Docteur Innocent VALEA        Pharmacien, DEA en toxicologie
Thématique Vaccinologie et Epidémiologie d’intervention



Centre Hospitalier Universitaire Souro Sanou de Bobo Dioulasso


Professeur Lassende BAGAGNA    Directeur Général

Docteur Moussa BAMBARA    Adjoint au Chef de Service, Gynécologie-Obstétrique

Docteur Alain HIEN    Pharmacien
Responsable du Laboratoire d'Analyses Médicales

Docteur Boubacar NACRO    Chef de Service, Pédiatrie, Néonatologie, Rééducation nutritionnelle
    Chef du service d’information médicale

Docteur Alexis ROUAMBA    Chef de Service, Anesthésie-Réanimation
Président de la CME

Docteur Adrien SAWADOGO    Chef de Service, Médecine Interne

Docteur ZEZOUMA     Chef de Service, Psychiatrie   
Directeur des affaires médicales
CSPS d’Hamdallaye (Bobo-Dioulasso)


Mme B. Madeleine ADIGUEOUE    Infirmière diplômée d’état
    Responsable du dispensaire



Institut de Recherche pour le Développement, Ouagadougou


Docteur Florence FOURNET        Responsable de projet
"Environnement urbain et transition sanitaire
 en Afrique de l'ouest"


Autres personnes rencontrées


Docteur Anicet Georges DAHOUROU    Pharmacien-biologiste
    Directeur du laboratoire d'analyses médicales Exalab
    Bobo-Dioulasso

Docteur Jacques HASSAN        Médecin-Coordonnateur
                    Association pour l'aide à la médecine préventive (AMP)
Bobo-Dioulasso   

Docteur Betty LAFOURCADE        Médecin microbiologiste, AMP, Paris
                    (en mission à Bobo-Dioulasso)

Docteur Amadou OUANGRE    Pharmacien-biologiste
    Directeur du laboratoire d'analyses médicales Exalab     
                    Bobo-Dioulasso

Mr Oumarou SANOU            Technicien Supérieur de laboratoire
                    AMP

           
3. Le projet QIR

"Efficacité clinique et cinétique du bichlorhydrate de quinine en solution intrarectale versus  perfusion intraveineuse dans le traitement du neuropaludisme de l'enfant africain"


3.1. Les objectifs du projet (mesurer l'efficacité de la quinine administrée par voie intrarectale sur la prévention des décès et des séquelles liées aux neuropaludismes; définir un protocole de traitement des neuropaludismes adapté aux conditions de surcharge des structures sanitaires) répondaient parfaitement aux préoccupations du terrain et à la thématique du FSP. En effet le neuropaludisme est une des premières causes de mortalité de l'enfant, et sa gravité est accrue par le retard fréquent du recours au traitement. En outre, les  injections intramusculaires fréquemment utilisées pour pallier l'absence de perfusion intraveineuse de quinine, traitement de référence, entraînent un risque de transmission d'infections  graves (hépatites, VIH, tétanos) et de séquelles neurologiques.

3.2. Le déroulement du projet s'est heurté d'une part à des problèmes de collaboration entre l'équipe du Centre Muraz (à laquelle appartenait l'investigateur principal) et celle du Centre Hospitalier Universitaire Souro Sanou (site de l'étude), d'autre part à un retard dans la mise en oeuvre d'une partie des fonds nécessaires à l'étude.

3.3. Malgré ces contraintes, qui ont limité l'essai aux phases I et II (études pharmacocinétiques, études de tolérance et d'efficacité), plusieurs résultats importants ont été acquis, qui permettent de préciser les modalités d'administration de la QIR en pratique quotidienne par les structures sanitaires:


 acceptabilité par la population
Une étude anthropologique préalable à l'essai a permis d'analyser les bases culturelles de l'administration de lavements, pratique très répandue en milieu traditionnel. Il en ressort que les lavements sont considérés à la fois comme moyen thérapeutique (prévention de maladies transmises par l'alimentation) mais aussi comme une intervention favorisant le développement social de l'enfant (neutralisation de transgressions; autonomisation par rapport à la mère);

 tolérance
Cinq-cent-soixante-deux enfants inclus pour paludisme justifiant un traitement non per os ont reçu après randomisation soit de la quinine intrarectale (QIR) soit de la quinine intramusculaire (QIM) pendant 48 heures, avec relai per os les 5 jours suivants. La durée des vomissements a été significativement inférieure dans le groupe QIR. La proportion d'enfants apyrétiques est similaire à 48 heures. Un plus fort pourcentage d'enfants du groupe QIR a une parasitémie encore positive à J2, mais à J5 tous les enfants sont aparasitémiques quel que soit le traitement reçu. Les enfants du groupe QIR présentent plus de troubles du transit modéré (temporaires et sans diarrhée véritable). La tolérance de la muqueuse rectale (contrôlée par anuscopie) est bonne dans le groupe QIR;

 pharmacocinétique
Les concentrations plasmatiques maximales de quinine sont plus élevées après injection intraveineuse qu'administration intrarectale, mais le seuil thérapeutique est obtenu pour des durées équivalentes, et la biodisponibilité est similaire dans les deux groupes. En l'absence d'expulsion précoce du soluté, la voie QIR offre donc des caractéristiques pharmacocinétiques satisfaisantes;

 définition de la conduite à tenir en cas de rejet précoce
Le rejet précoce du soluté pouvait apparaître comme une limitation à l'usage du traitement par QIR. Des études cinétiques comparant des enfants ayant ou non expulsé précocément le soluté ont montré que la ré-administration d'une demi-dose chez les enfants avec rejet permet de restaurer une biodisponibilité similaire à celle du groupe QIM; de plus la concentration plasmatique n'étant pas proportionnelle à la concentration administrée (effet de plateau), les risques d'obtention de seuil toxique par la voie QIR sont réduits;

 effet thérapeutique
A 72 heures de traitement, après administration par voie intrarectale ou intraveineuse, à la dose de 20 mg /kg dans les deux cas, tous les enfants traités (n = 12 par groupe) étaient apyrétiques et aparasitémiques .


Conclusion

- La voie QIR apparaît au total comme une alternative bien tolérée, et d'efficacité semblable à la voie intramusculaire, pratique à risque infectieux et neurologique, dans les situations de terrain ou la quinine intraveineuse n'est pas disponible;

- Sa diffusion aus structures sanitaires périphériques nécessite l'obtention d'une AMM (autorisation de mise sur le marché) au niveau national. Il semble que cette demande d'AMM ait été refusée jusqu'à présent (attente de résultats d'un essai phase III QIR versus QIV? Et/ou réticence des milieux hospitaliers à cette voie "non conventionnelle ?).



3.4. Ressources humaines, devenir de l'équipe, perspectives de travail et de formation

 Une équipe a été formée à la recherche clinique et maintenue trois ans sur le projet. Quatre médecins, deux infirmiers, deux techniciens de laboratoire ont été formés à la réalisation des études de cinétique, et deux personnes formées à la saisie sur Epi-Info. Deux moniteurs d'études cliniques (MEC) (un pharmacien, un médecin) ont bénéficié d'une formation de trois semaines au Pharo et été formés aux études cliniques sur d'autres projets menés par l'unité. L'étude s'est achevée en 2002, la dernière phase étant l'étude pharmacocinétique en collaboration avec le service de pédiatrie de l'hôpital. Issus de cette équipe, sont toujours en poste au centre Muraz le Dr Innocent Valea, biologiste, et un opérateur de saisie. Cette équipe a rejoint le groupe du Dr Marie-Claire Henry (Centre Muraz), à la suite du départ de H. Barennes.

 Projet: prévention de l’hypoglycémie chez les enfants atteints de paludisme grave.

(annexe 1)

Dans les formes graves de paludisme, 5 à 20 % des enfants hospitalisés présentent des hypoglycémies, facteur important de surmortalité ou de séquelles neurologiques. Cette hypoglycémie peut en outre être majorée par certains traitements, dont la quinine. Ceci peut nécessiter l'administration intraveineuse de glucose, traitement de disponibilité restreinte dans les structures sanitaires périphériques. L'administration sublinguale de glucose est une voie alternative à valider, pour proposer en association à la QIR un traitement sans injection du paludisme grave de l'enfant.

Le projet proposé vise à déterminer la dose de sucre optimale et la formulation adaptée en milieu rural (ou lors du transfert) pour prévenir l’hypoglycémie ou restaurer une glycémie normale chez les enfants atteints de paludisme grave.
 
L’étude sera réalisée dans le centre de santé et de promotion sociale (CSPS) de Matourkou, village situé à environ 10 km de la ville de Bobo-Dioulasso. Cette étude a été acceptée par le comité d’éthique du Centre MURAZ en 2002.

Ce projet, qui constituerait une suite logique au programme QIR, pourrait être coordonné par le Dr I. Valea, qui outre son expérience au sein du projet QIR a développé des études de pharmacologie expérimentale (prévention de la neurotoxicité par l'administration de glucose dans un modèle murin).


3.5. Publications de l'équipe du projet QIR

- Huygens P, Konate B, Traore A, Barennes H.     
Traditional enema for newborns and infants in Bobo Dioulasso: health practice or socialisation
Sante. 2002 Oct-Dec;12(4):357-62.

- Barennes H, Sterlingot H, Nagot N, Meda H, Kabore M, Sanou M, Nacro B, Bouree P, Pussard E.     
Intrarectal pharmacokinetics of two formulations of quinine in children with falciparum malaria.
Eur J Clin Pharmacol. 2003 Feb;58(10):649-52.

- Barennes H, Nagot N, Valea I, Koussoube-Balima T, Ouedraogo A, Sanou T, Ye S.     
A randomized trial of amodiaquine and artesunate alone and in combination for the treatment of uncomplicated falciparum malaria in children from Burkina Faso.
Trop Med Int Health. 2004 Apr;9(4):438-44.

- Barennes H, Valea I, Boudat AM, Idle JR, Nagot N.     
Early glucose and methylene blue are effective against unripe ackee apple (Blighia sapida) poisoning in mice.
Food Chem Toxicol. 2004 May;42(5):809-15.

4. La recherche clinique sur le site de Bobo-Dioulasso (perspective EDCTP)


Le programme européen EDCTP prévoit le renforcement de plates-formes de recherche clinique en Afrique, dans la logique de l'initiative DND, et pourra constituer un relai aux programmes FSP. Il est centré dans un premier temps sur les trois pathologies suivantes, économiquement et biologiquement interconnectées: paludisme,VIH/SIDA, tuberculose. Il s'agit de développer l'autonomie de sites des pays concernés par ces "maladies négligées", et d'évoluer, à partir de la situation actuelle dans laquelle la recherche-développement de médicaments est promue par l'industrie pharmaceutique, vers une recherche-développement alternative, non soumise aux forces du marché mais aux besoins médicaux des populations concernées. Ce programme EDCTP favorise un double partenariat Union Européenne /Afrique subsaharienne, et structures publiques / secteur privé1.


Atouts du site potentiel de Bobo-Dioulasso:


 Bobo-Dioulasso est un épicentre épidémiologique des maladies cibles du programme EDCTP. Le MAE a soutenu fortement, en particulier depuis le début des années 1990,  les structures et les équipes cliniques et biologiques impliquées dans la lutte contre ces maladies (réhabilitation du Centre Muraz, réhabilitation de services du centre Hospitalier Souro Sanou, programme HCK de la Direction Provinciale de la Santé). Ce soutien a permis aux équipes locales de développer des programmes de recherche-intervention reconnus dans la sous-région (VIH/SIDA: définition de l'histoire naturelle locale de la maladie, stratégies alternatives de suivi biologique, stratégies de prévention de la transmission materno-infantileTME; Tuberculose: mise en place pilote au Centre régional de Lutte Antituberculeuse d'une stratégie de type DOTS permettant de limiter l'émergence des multirésistances; Paludisme: suivi in vitro de l'évolution des résistances, et essais  thérapeutiques).


 Les équipes formées aux essais cliniques à Bobo-Dioulasso dans le cadre des programmes du FSP ou d'autres bailleurs de fonds ont acquis une expérience qui les place en bonne position pour intégrer les futures plates-formes EDCTP. Elles doivent cependant continuer à tendre vers les critères de Bonnes Pratiques Cliniques / Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPC/BPL) préconisées pour ces structures: protection des personnes participant aux essais, qualification adéquate de l'équipe pilotant l'essai, standardisation du recueil et de la gestion des données, adéquation des procédures statistiques, organisation d'un contrôle de qualité interne et externe2.
4.1. Le Centre Muraz

Il est riche d'une longue histoire en recherche clinique qui débute ... en 1939 avec la lutte contre la maladie du sommeil. Cette structure nationale de 208 personnes, issue de l'OCCGE, est le siège de nombreuses collaborations régionales (francophones mais aussi anglophones via le réseau OOAS (Organisation Ouest-Africaine de la Santé) dont le siège est également à Bobo-Dioulasso). Il s'agit d'un centre  aux potentialités biologiques uniques dans la sous-région (cf. en annexe 2 son organigramme) mais présentant, de par sa structure d'Etablissement Public à caractère Administratif (EPA) certaines lourdeurs de gestion. Ses trois grands domaines de compétences sont la biologie, l'épidémiologie et la santé publique, les sciences humaines.

Dans la lancée des nombreux projets de recherche clinique menés ces dernières années par le Centre, et fort du dynamisme de l'actuelle direction, le campus s'est considérablement étendu et se renforce encore. De nouveaux aménagements sont en cours de finition ou programmés à court terme: Centre de Calcul (en cours d'achèvement), Centre de Documentation et d’Informations Scientifiques de 400 places  (financement obtenu), Hôpital de Jour (en projet). Par ailleurs un Comité d'Ethique institutionnel a déjà été mis en place.

4.1.1. Projets en cours


PALUDISME et parasitologie

- Observatoire de santé en place depuis 6 ans sur 3 sites ruraux et un site urbain, soit 8000 ménages suivis (projet essentiellement ciblé sur le paludisme, multidisciplinaire, associant les champs de la santé publique à ceux de la biologie moléculaire)

- Surveillance de la sensibilité de P. falciparum (Centre OMS Régional)
- Resistance des vecteurs
- Evaluation in vitro de la pharmacopée traditionnelle

- Efficacité / tolérance de l' Artequin (artesunate-mefloquine) chez l'adulte pour le traitement du paludisme non compliqué
- Comparaison coût / efficacité des traitements combinés incluant l'artesunate (ACT) (artesunate-amodiaquine; artesunate-mefloquine; etc...) en vue de définir le traitement de première ligne en remplacement de la chloroquine au Burkina Faso.

- Dynamique des populations plasmodiales, et déterminants épidémiologiques.
L'objectif est de déterminer à quelle échelle les stratégies de prévention de la résistance doivent être appliquées pour avoir un impact. La stratégie repose sur la caractérisation génétique des populations de P. falciparum dans des sites différant par leur accessibilité, les mouvements des populations humaines, le niveau de transmission, l'immunité anti-palustre, le recours aux soins.

- Essai thérapeutique de la leishmaniose cutanée à Ouagadougou (financement Chorus accepté)
- FSP trypanosomiases en collaboration avec le CHU de Créteil.

VIH/SIDA ET SANTE DE LA REPRODUCTION

Variabilité et résistance du VIH:
- observatoire de la résistance aux antirétroviraux (surveillance)

Transmission materno-infantile du VIH:
- Projet KESHO BORA (OMS-ANRS): impact d'une trithérapie durant la grossesse et l'allaitement sur la réduction de la transmission (opérationnel). 2400 femmes en étude multicentrique, dont 500 à Bobo-Dioulasso.
- Déterminants virologiques et immunologiques de la transmission par le lait (fondamental)

Prise en charge de l'infection à VIH:
- BURKINAVIE: faisabilité de la décentralisation de l'accès aux antirétroviraux (opérationnel)
- BURKINAME: trithérapie par prise unique chez l'enfant (soumis à EDCTP)
- Evaluation de stratégies biologiques alternatives de suivi (opérationnel)

Infections sexuellement transmissibles et groupes vulnérables:
- Cohorte YERELON: prise en charge de routine des IST en prévention de l'infection par le VIH et essai thérapeutique d'un traitement suppressif de l'herpès génital (opérationnel);
- projets virologiques greffés sur cette cohorte: évaluation de l'immunité cervico-vaginale chez des femmes à risque non infectées, facteurs génétiques d'hôte (fondamental);
- Essai thérapeutique d'un gel vaginal en réduction de la transmission (opérationnel)

Santé maternelle:
- projet MISAME: étude des MIcronutriments sur la SAnté de la Mère et de l'Enfant (opérationnel)
- projets SAMEDO: étude du paquet minimal de soins en prénatal nécessaire à la réduction de la mortalité maternelle et néonatale (opérationnel)
- projet IMMPACT: Initiative pour l'évaluation des programmes de lutte contre la Mortalité Maternelle: analyse de l'impact des accoucheuses traditionnelles sur la santé de l'enfant et du nouveau-né (opérationnel).



EPIDEMIOLOGIE D'INTERVENTION ET VACCINOLOGIE

- Surveillance et Réponse aux Epidémies de Méningites (AMP)


THEMES TRANSVERSAUX

- Projet SHADEI (Sciences de l’Homme Appliquées au Développement et à l’Evaluation des Interventions): il s'agit d’aider les Organisations à Base Communautaires (OBC) à prendre des décisions critiques face aux risques sanitaires et aux initiatives dont ils doivent être les bénéficiaires.  Cette approche socio-anthropologique de la santé publique étudie les réponses des systèmes de soins aux besoins de la population (en termes d'accessibilité, de fréquentation, de respect de la dignité des personnes, etc...);

- Disparités socio-spatiales de santé à Ouagadougou (IRD):
Etude de la distribution du paludisme et des problèmes nutritionnels (malnutrition et surcharges: évaluation de la transition épidémiologique), et du recours au soins, dans des quartiers lotis vs non lotis de Ouagadougou.


4.1.2. Ressources humaines

 Le Centre comprend 208 personnes dont 35 cadres (incluant 7 expatriés) mais seulement 4 chercheurs seniors (titulaires d'une thèse d'Université). Ces seniors ont par ailleurs un fort pourcentage de leur temps absorbé par la gestion administrative, et l'encadrement de collègues moins autonomes. Celà se fait au détriment de la coordination des projets, mais aussi de la valorisation scientifique (publications dans des revues de première audience, nécessaires à la crédibilité internationale du centre).

Trois responsables de thématiques (parasitologie; VIH/santé reproductive ; épidémiologie) et le responsable du laboratoire d'analyses médicales encadrent le personnel. Malgré une plus grande souplesse que par le passé dans les relations de travail entre ces quatre structures, un manque de communication et de collaboration est évident. Certaines personnes du campus Muraz ne se connaissent pas, et la plupart des projets sont inconnus des autres personnes du Centre...

La dispersion géographique des laboratoires est un autre facteur de morcellement et de sous-emploi des capacités tant humaines que techniques.

 Outre le plateau technique du Centre Muraz, l'équipe de parasitologie (équipe mixte Centre Muraz / IRSS) dispose à l'IRSS (Institut Régional des Sciences de la Santé) voisin d'un équipement performant. Le partenariat entre l'IRSS et le Centre Muraz est effectif depuis 1997 par la signature d'une convention permettant de conduire des projets de recherche conjoints.

 Le partenariat avec l'AMP (Association pour la Médecine Préventive):
Il s'agit d'une ONG (dont le siège est à l'Institut Pasteur de Paris) financée par Aventis Pasteur puis la fondation Bill Gates. Elle assure un renforcement des capacités en biologie, en épidémiologie, en vaccinologie. Elle emploie cinq personnes à Bobo-Dioulasso et a équipé le laboratoire méningites du centre Muraz. Un contrôle de qualité est assuré par des visites régulières d'une biologiste. Le travail se déroule en milieu rural et sur deux districts de Bobo-Dioulasso. Un cours de formation d'ARC (assistants de recherche clinique) est prévu cette année à Bobo-Dioulasso. L'AMP dispose d'un laboratoire mobile, actuellement installé à l'hôpital Charles de Gaulle de Ouagadougou. Cette ONG agit efficacement comme catalyseur des équipes locales, du fait de sa forte mobilité et de sa petite structure dynamique. Cependant elle reste maître d'oeuvre de fait et on peut s'interroger sur les retombées à moyen terme en terme d'autonomie locale3. Il s'agit cependant d'une expérience originale d'utilisation efficiente du potentiel technique et humain du centre Muraz, depuis la biologie moléculaire jusqu'au travail de terrain, avec une retombée immédiate en termes de santé publique (alerte épidémique identification rapide des variants de méningocoquesréponse vaccinale adaptée aux sérotypes identifiés).


4.1.3. Activités de formation

Le Centre Muraz consacre à la recherche environ 70 % de son activité, mais son rôle de formation est également extrêmement important. Outre la formation continue de thésards et de techniciens au sein des différents laboratoires, différents cours internationaux ont récemment été organisés:

- Cours International de Méthodologie et d'Evaluation
- Cours OMS sur la Surveillance du SIDA (10 pays)
- D.U. de prise en charge globale du SIDA
- Evaluation de la Lutte Antivectorielle (8 pays)

Un projet d'Ecole Doctorale, en partenariat avec des Universités européennes, est à l'étude.


4.1.4. Bailleurs de fonds:
Le budget global du centre est d'environ 2 millions d'Euros. Seuls 10 % environ (correspondant aux salaires) sont versés par l'état burkinabe; le reste est dépendant des projets, hormis quelques fonds propres issus du laboratoire d'analyses médicales et de la production de moustiquaires imprégnées.

- L'ANRS  est le principal bailleur du centre (Bobo-Dioulasso est un des cinq sites de l'     AC12, avec Abidjan, Dakar, Hanoï et Pnohm Penh)
- Union Européenne
- Nations Unies
- Appels bilatéraux: IMT d'Anvers; Coopération française.

Le centre étant Etablissement Public à caractère Administratif, tous les fonds deviennent publics des lors qu'ils rentrent dans sa comptabilité; la lourdeur administrative attenante nécessite beaucoup d'énergie de la part des chercheurs seniors pour débloquer les fonds nécessaires aux projets en temps voulu.


4.1.5. Partenaires techniques:

- Université de Montpellier
- Université de Bordeaux
- Institut de Médecine Tropicale d'Anvers
- Université d'Aberdeen
- Université de Bergen
- London School of Tropical Medicine & Hygiene
- IRD
- AMP / Institut Pasteur
- OMS

Il existe une forte intrication du Centre Muraz avec toutes les structures nationales; de plus le centre est laboratoire de référence national OMS pour la fièvre jaune, laboratoire de référence national pour les méningites et les mycobactéries.


4.1.6. Comité d'éthique institutionnel4

Il est composé de 11 personnes nommés par le Directeur Général du centre Muraz. Il est dirigé par un président et un secrétaire élus par ses membres.  Il existe depuis un an et demi dans sa forme actuelle et comprend:

-3 socio-anthropologues (Centre Muraz)
-1 immunologiste (Centre Muraz)
-2 médecins biologistes (Centre Muraz / IRSS)
-1 technicienne supérieure de laboratoire (Centre Muraz)
-1 médecin clinicien (CHU Souro Sanou)
-1 médecin de la Direction Régionale de la Santé
-1 membre de l'Association REV+ (Personnes vivants avec le VIH)
-1 magistrat du tribunal de Bobo-Dioulasso

Les projets sont soumis au comité au moins 2 semaines avant leur examen, présentés en 10-15 minutes avec un accent particulier sur les aspects éthiques (fiche d'information générale, fiche de déclaration de consentement éclairé, ...).

Un jeune chercheur est actuellement formé à l'éthique des projets en Afrique du Sud.



Conclusion

Le Centre Muraz a évolué et retrouve sa vocation historique: initialement centre de lutte opérationnelle contre la maladie du sommeil, puis centre de référence de l'OCCGE dans la lutte contre les maladies parasitaires, il développe son plateau biologique au début des années 1990, ce qui lui permet de proposer des réponses à l'épidémie d'infection par le VIH. Aujourd'hui, il s'affirme dans la méthodologie des essais cliniques, et sans doute faut-il développer cette nouvelle spécificité à vocation thérapeutique du Centre (qui dépend bien du Ministère de la Santé), tandis que la nouvelle structure IRSS (relevant elle du Ministère de la Recherche) développerait les programmes de recherche scientifique dont la finalité est par essence le plus long terme.


4.2. Les centres de santé et la recherche clinique.


Le centre de santé de Hamdallaye, dirigé par un cadre infirmier, suit avec ses 18 agents de santé la population de 22.000 habitants du secteur 1 de Bobo-Dioulasso. Il assure environ 1000 consultations par mois, ce nombre passant à 2000 lors de la période de transmission du paludisme.

C'est un des sites urbains collaborateur fréquent du Centre Muraz dans le cadre de la recherche clinique sur le paludisme. La collaboration se fait dans de très bonnes conditions. Les patients répondant aux critères d'inclusion sont totalement pris en charge financièrement dans le cadre de l'essai, les autres patients  rentrant dans le circuit classique de soins.

Ce centre est géré conformément à l'initiative de Bamako: consultation payante auprès d'un infirmier et achat des médicaments au dépôt de médicaments, bien achalandé et remarquablement géré. Le dispensaire fonctionne ainsi en recouvrement des coûts (excepté les salaires du personnel).

Sans doute ce fonctionnement entraîne-t-il  un biais d'inclusion dans les projets, la gratuité des soins étant bien sur un facteur prépondérant pour la population ... bien en avant du "consentement éclairé actuellement, puisque dans l'esprit du malade ou de sa famille, "si le médecin propose, c'est bon pour moi". En pratique, les projets de recherche clinique augmentent la fréquentation de ce dispensaire en contact direct avec la population, mais sans altérer son fonctionnement. Hors projet, le recours au dispensaire est restreint par le coût même modique de la consultation, et le recours à l'automédication serait très important.

Le projet de recherche clinique récemment mené dans ce Centre de Santé était une étude Efficacité / tolérance de l'ARTEQUIN (Mefloquine + Artemisine) et a nécessité la présence de l'équipe du Centre Muraz trois jours consécutifs au dispensaire, et celà sans problème pratique majeur d'organisation des soins. Le consentement était recueilli par signature à la suite d'une discussion orale. Un témoin était sollicité pour les patients illettrés. Une recherche à domicile des patients ne se présentant pas spontanément pour le suivi était organisée, facilitée par la bonne connaissance du quartier des agents de santé en poste.


Conclusion

Structures cliniques de proximité,  ces Centres de Santé (urbains comme ruraux) sont les partenaires de choix pour les essais cliniques évaluant des traitements de première ligne et ne nécessitant pas d'équipements lourds.



4.3. L'hôpital et la recherche clinique

L'hôpital est le partenaire de choix du Centre Muraz pour les études qui nécessitent une infrastructure clinique non disponible dans les structures sanitaires périphériques. Cependant il existe actuellement deux limitations majeures à cette collaboration:

i) Jusqu'à présent, l'hôpital a été "prestataire" des différents projets mais pas promoteur. Les médecins hospitaliers reconnaissent l'expertise en recherche du centre Muraz, mais considèrent justement que lorsqu'il s'agit d'essais thérapeutiques, l'hôpital doit être sinon systématiquement promoteur, mais tout au moins associé à l'essai depuis sa gestation jusqu'à l'exploitation des données;

ii) Le manque crucial de médecins hospitalier fait craindre un "détournement" des compétences vers la recherche au détriment des soins. Et ce d'autant plus que l'hôpital fait face à une population croissante depuis le retour important d'expatriés de Côte d'Ivoire.

Si la requalification récente en CHU rend l'activité de recherche partie prenante de l'activité des médecins hospitaliers, on observe clairement différentes attitudes selon les praticiens: certains restent à leur tâche prioritaire "au lit du malade" et voient dans les essais cliniques un moyen d'améliorer à moyen terme la qualité des soins; d'autres à la vision plus universitaire attendent des retombées en termes de publications... et un poste à la capitale.


Service de Pédiatrie (5000 hospitalisations par an)

 Il gère des pathologies très lourdes dans des conditions difficiles. De nombreux enfants décèdent aux admissions pédiatriques (hospitalisations tardives de pathologies graves...). Dans le secteur hospitalisation un énorme effort de mise en conformité du dossier clinique (tenue, archivage, saisie informatique, confidentialité) est nécessaire. Actuellement retrouver un dossier correctement rempli relève de la gageure, malgré l'effort de standardisation de ce dossier au niveau de tout l'hôpital. De l'avis même du Chef de Service, aucune action disciplinaire n'est possible sur le personnel, insuffisamment motivé, du fait d'un lourd "chapeautage" administratif.

 Cependant les deux structures ouvertes du service (Centre de rééducation nutritionnelle avec rattrapage des vaccinations, suivi des enfants de mères infectées par le VIH et suivi des enfants malnutris; Consultation de Néonatalogie) offrent de grandes possibilités de suivi pour des projets de recherche clinique.

 La priorité du Chef de Service, également responsable de l'Information Médicale, est la maîtrise du circuit du malade, depuis son entrée jusqu'à son suivi en périphérie après l'hospitalisation. Il est favorable à de nouveaux essais cliniques car ils sont justement supports techniques à l'amélioration du suivi du patient.


Service des Maladies infectieuses

Son Chef de Service, impliqué dans plusieurs projets de recherche clinique, suit actuellement une file active de 1000 patients infectés par le VIH, qu'il souhaiterait à terme voir évoluer vers une réelle structure d'hôpital de jour. Ici encore, cette structure hospitalière "ouverte" semble plus adaptée à des projets de recherche clinique soucieux d'améliorer les problèmes sanitaires des populations, par rapport aux structures d'hospitalisation classiques.

Conscient de la nécessité d'un accompagnement pour accéder au niveau requis des BPC, le Chef de Service souligne la nécessité de former d'avantage de Moniteurs d'Etudes Cliniques (MEC), médecins ou cadres infirmiers.


Laboratoire d'Analyses Médicales

Malgré la bonne volonté du Chef de Service, de ses assistants et du personnel, le support biologique insuffisant de l'hôpital est un inconvénient majeur aux essais cliniques en infectiologie. Il existe par exemple un seul microscope dans la section de bactériologie... La qualification du personnel est insuffisante et la maintenance du matériel quasi-absente. Lors de notre visite, le laboratoire ne pouvait pas assurer de numérations globulaires car l'ancien automate était hors-service, et le nouveau non utilisable par défaut de formation sur ses commandes informatiques. Le contrôle de qualité en est au stade de la réflexion.

La section parasitologie est active, avec déjà beaucoup de frottis positifs pour P.falciparum et provenant de patients de Bobo-Dioulasso, après quelques premières pluies. Cette section - qui fonctionne sans appareillages sophistiqués - et semble très motivée - pourrait jouer un rôle  important de sentinelle épidémiologique (paludisme, filarioses, etc...).


Conclusions:

 Les Chefs de Service travaillent dans un contexte difficile du fait de la faible rémunération de leur personnel et du manque de moyens techniques. Cependant leur solidarité avec la population, leur motivation forte, les ambitions des praticiens hospitalo-universitaires sont autant d'énergies qui peuvent être fédérées dans le cadre de la recherche clinique. Néanmoins pour ces essais il semble préférable de privilégier et développer les structures ouvertes (hôpitaux de jour, centre de rééducation nutritionnelle, etc...), plus proches des besoins quotidiens des populations, devant faire face à des pathologies à un stade moins aigu, et moins soumises aux contraintes techniques et administratives.

 A l'évidence, le trop faible nombre de médecins en poste à l'hôpital est un obstacle au bon déroulement de programmes de recherche clinique. L'effectif du personnel para-médical est moins réduit et une partie de ce personnel pourrait être formée à la méthodologie des essais.


5. Recommandations

Pour viser à son autonomie en matière d'essais cliniques, le site de Bobo-Dioulasso, qui dispose d'atouts uniques dans la sous-région, doit impérativement procéder à une mise en réseau de son potentiel technique et humain. Cet effort de communication est à mener à la fois au sein des différentes institutions et dans les relations entre ces institutions.


5.1. Valorisation du travail du projet QIR, financé par le FSP

- En réalisant le volet complémentaire "étude du glucose sublingual dans la prévention de l'hypoglycémie du paludisme grave de l'enfant", au sein de l'équipe du Dr Marie-Claire Henry où sont présents les membres de la précédente équipe, de réelles capacités d'encadrement, des compétences biologiques mais aussi sociologiques, et les collaborations de terrain nécessaires ;

- En impliquant l'équipe de Paludologie, qui a noué des contacts étroits avec les structures de soins de première ligne, dans les nécessaires études de phases III et IV, préalables (pour la phase III) à l'obtention de l'AMM QIR et à la diffusion de l'intervention sur le terrain.


5.2. Amélioration de la protection des personnes participant aux essais

La conformité  éthique des projets doit devenir la priorité absolue de tout projet. La mise en place de Comités d'Ethique est un premier pas important, mais une réflexion approfondie doit être menée: i) D'une part l'insertion plus forte qu'en occident du patient dans sa famille et sa communauté est une particularité à prendre en considération dans les pays du Sud lorsque l'on se préoccupe de confidentialité. ii) D'autre part, en termes de consentement, le faible niveau de connaissances biomédicales de la population générale aboutit souvent à la réflexion suivante: "Le médecin sait ce qui est bon, pourquoi signer un document de consentement éclairé ?" iii) L'oralité du consentement, le recours à des interprètes, sont une autre source de difficultés à ne pas ignorer.

-Sur l'ensemble de ces points l'organisation de séminaires de réflexion et d'ateliers de formation est nécessaires, d'autant plus que les Comités d'Ethique existant sont des structures jeunes. Une interaction avec d'autres Comités au niveau national et international est également à prévoir;

- Il est souhaitable de mettre en place un Comité d'Ethique unique sur le site de Bobo-Dioulasso, plutot que de multiples comités institutionnels (CHUSS, Muraz, structures périphériques de la DPS, etc...);

- Le Comité d'Ethique, après s'être prononcé sur le projet, doit intervenir lors du suivi de l'essai: réalité de l'information du patient, du consentement éclairé, de la prise en charge des patients inclus ou sortis de l'essai après inclusion, etc...Ceci implique en pratique de le doter de moyens supplémentaires.

Il est impératif, car nous sommes dans la perspective des essais sur les maladies négligées, de ne pas laisser la place à des recherches cliniques menées au Sud mais sur des pathologies du Nord... un essai clinique est plus rapide et coûte moins cher au Sud, et la tentation est forte au niveau de l'industrie pharmaceutique5... : le Comité d'Ethique doit être vigilant non seulement sur le respect des bonnes pratiques, mais aussi sur l'adéquation aux pathologies touchant la population locale.


5.3. Organisation et collaboration des équipes de recherche clinique

- Etablir une convention entre l'hôpital et le centre Muraz.
L'hôpital se sent en "concurrence" par rapport à cette orientation affirmée du Centre Muraz vers les essais thérapeutiques. Il est nécessaire d'établir les bases d'un nouveau partenariat par une Convention précisant les responsabilités, les droits et devoirs respectifs, et l'accès à l'information des deux établissement. Dès la conception des projets, cliniciens et chercheurs doivent être associés, et l'investigation principale de l'essai doit être confiée soit à un clinicien de l'hôpital spécialisé dans la pathologie concernée6, soit à un médecin spécialisé du Centre Muraz, selon les projets.

- La communication interne doit être améliorée au Centre Muraz (plus de 200 personnes y travaillent, la salle de réunion actuelle reçoit au mieux 30 personnes... de nombreux chercheurs ne se connaissent pas, même si un décloisonnement entre les différentes thématiques est clairement engagé par rapport à la situation qui prévalait au début des années 1990). Le dynamisme des chercheurs et la multiplicité des projets nécessitent maintenant une coordination non plus seulement administrative mais scientifique des projets, avec l'aide, outre le DG et le DAF, d'un Directeur de Recherches.

- Un plan scientifique à long terme de développement du Centre Muraz est nécessaire pour fixer les chercheurs seniors, mais aussi pour adapter les projets aux besoins du terrain. Pour celà la réalisation d'un projet d'établissement est nécessaire. Il s'agit d'une stratégie participative associant tous les chercheurs de l'établissement, ainsi que les cliniciens de terrain (dispensaires, hôpitaux, etc...), avec analyse externe de la situation sanitaire, inventaire des ressources internes, choix de stratégies prioritaires, définition et planification des taches. Cette stratégie est compatible avec les directives du ministère sur les grandes missions, la gestion administrative se faisant par le "haut", mais l'élaboration des programmes de santé publique par le "bas".

- Le site de Bobo-Dioulasso a acquis une certaine autonomie en ce qui concerne la méthodologie des essais proprement dite (structuration des essais, recueil des données, analyse statistique, etc...) mais le volet laboratoire, trop souvent considéré comme prestataire, est négligé. Les jeunes biologistes n'ont aucun support scientifique. Il faut renforcer les laboratoires en biologistes seniors. Je ne peux que renouveler ici la proposition que je faisais en 1997, c'est-à-dire le regroupement des nombreux laboratoires trop dispersés (cf. annexe 2) en un "service central de laboratoire" unique, sous la responsabilité d'un scientifique de haut niveau assurant auprès de la Direction un rôle de coordination, au même titre que les responsables de thématiques (Parasitologie, VIH-Santé de la Reproduction, Surveillance Epidémiologique et Recherche opérationnelle). Ce laboratoire pourrait, ayant atteint la masse humaine critique, assurer un rôle majeur dans la formation  des techniciens de laboratoire, étudiants en D.E.A. et en thèse de biologie. Ce laboratoire unique permettrait également de réguler l'activité du personnel, actuellement très fluctuante d'un laboratoire à l'autre au gré des projets.

- Un soutien au contrôle de qualité intra- et interlaboratoires doit être mis en place, avec l'appui d'un partenaire européen, entre les différents laboratoires d'analyses médicales de Bobo-Dioulasso, qui assurent les examens de routine (hématologie, biochimie) indispensables aux essais thérapeutiques. Ce réseau local devrait concerner le centre Muraz, le CHU Souro Sanou et les structures privées dont Exalab, pour fédérer une masse critique d'examens de laboratoire et de compétences.

5.4. Besoins en formations

Le développement de la recherche clinique est considéré par les autorités (Secrétariat Général du Ministère de la Santé, Direction de tutelle des hôpitaux) comme un facteur important dans l'amélioration de la qualité des soins. Cependant l'insuffisance quantitative du corps médical nous est rappelée:

- Former aux BPC un nombre suffisant de moniteurs (MEC) et de techniciens d'études cliniques (TEC) apparaît nécessaire. Contrairement aux MEC, les TEC pourraient être recrutés au sein de l'équipe paraclinique actuelle de l'hôpital. Une équipe de recherche clinique constituée en Centre de Méthodologie devrait être créé à l'hôpital, afin d'éviter la dilution des compétences à l'arrêt d'un projet, et de permettre une meilleure gestion des données sur le site. Sous la direction d'un biostatisticien ou d'un médecin de recherche clinique, sa première tâche serait de rationaliser le traitement du dossier médical. Un recueil de données adéquat et l'obtention de statistiques hospitalières fiables sont la première étape indispensable vers l'implication plus forte de l'hôpital dans des essais de recherche clinique. L'actuel DIM, renforcé, pourrait servir de base à ce Centre de Méthodologie.

-Assurer une formation continue de qualité, sur la norme des BPL, aux personnels des différents laboratoires d'analyses médicales de Bobo-Dioulasso.

- Développer l'accès des chercheurs et techniciens à des formations francophones ciblées sur les BPC / BPL: la méthodologie des essais cliniques est largement d'inspiration anglo-saxonne, et trop peu de formations adaptées sont disponibles en France. Les collègues burkinabe font part de leur inquiétude quant à l'avantage des chercheurs anglophones dans les appels d'offre européens.
 

5.5. Besoins en équipements des laboratoires

- Assurer à ces différentes structures un support de maintenance des équipements biologiques (un ingénieur temps plein pour le site de Bobo-Dioulasso, avec compétences dans la maintenance des systèmes biologiques et informatiques);

- Améliorer la chaîne du froid: réduire les coûts en produisant localement de l'azote liquide; disposer d'un outil de gestion de biothèque;

-besoins spécifiques: séquenceur automatique, thermocycleurs de nouvelle génération.


Annexe 1: projet de recherche clinique:

EVALUATION DE L’EFFICACITE DE L’ADMINISTRATION SUBLINGUALE DE SUCRE EN PREVENTION DE L’HYPOGLYCEMIE DU PALUDISME GRAVE CHEZ L’ENFANT.

Dr Innocent Valea et collaborateurs, Centre Muraz, Bobo-Dioulasso.
Mai 2004.

 

Annexe 2: Organigramme fonctionnel du Centre Muraz




7. Resumé

 Le projet "QIR" avait des objectifs adaptés aux problèmes du terrain: ce type de recherche visant à simplifier le protocole d'administration d'un médicament en périphérie du système de santé correspond parfaitement aux préoccupations du FSP "accès aux médicaments pour les maladies oubliées". Son déroulement a été satisfaisant au regard du montant relativement modeste du financement, mais le projet a été amputé de sa phase III par la lourdeur du système hospitalier. Des données pharmacocinétiques importantes ont été obtenues, ainsi que des éléments encourageants sur l'efficacité thérapeutique. La conduite pratique à tenir en cas de rejet précoce du produit a été définie. Une étude complémentaire sur la prévention de l'hypoglycémie au cours des paludismes graves de l'enfant est proposée (annexe 1).

 Les équipes multidisciplinaires du Centre Muraz offrent un très fort potentiel pour l'ancrage d'essais cliniques d'antipaludéens en milieu extra-hospitalier, rural ou péri-urbain. Les partenariats du Centre avec l'IRD sont également un atout important, autorisant aussi plus de souplesse dans la gestion matérielle des projets.
 Hors paludisme, le potentiel et l'expérience du site de Bobo-Dioulasso sont considérables, au travers des nombreux projets sur le VIH financés par l'ANRS.

 Les laboratoires de l'hôpital et du Centre Muraz devraient travailler en réseau et être renforcés en biologistes seniors. Le contrôle de qualité des analyses biologiques devrait être organisé.

 Plusieurs réflexions devraient voir le jour:

1- Comment favoriser la circulation de l'information et coordonner scientifiquement les nombreux projets au sein du site de Bobo-Dioulasso ?

2- Comment s'assurer du transfert sur le terrain des acquis de ces recherches ?

- L'élaboration de façon participative d'un projet d'établissement du Centre Muraz (démarche associant les collègues cliniciens) semble nécessaire pour favoriser cette réflexion;

- L'élaboration d'une convention est nécessaire entre le Centre Muraz et le CHU Souro Sanou. Les cliniciens doivent être associés plus étroitement en amont des projets, et les responsabilités clairement définies. Cette convention doit prévoir la valorisation des essais, et en aval leur diffusion sur le terrain, dans les structures sanitaires périphériques, et auprès des populations les plus vulnérables, par l'intermédiaire des autres structures du Ministère de la Santé;

3- Comment renforcer l'éthique des projets et la protection des personnes ?

- Organisation d'ateliers de réflexion sur les spécificités locales liées à la confidentialité et au recueil du consentement; Renforcement des moyens du Comité d'Ethique déjà constitué.

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